Tromsø og UiT — Norges arktiske universitet — er ett av Europas ledende sentre for peptidforskning. Arbeidet her spenner fra oppdagelse av antimikrobielle peptider i arktiske marine organismer til utvikling av onkolytiske legemiddelkandidater som er kommet til kliniske studier. Denne guiden gir et overblikk over det norske forskningsmiljøet og hva som faktisk skjer der — uten produktpåstander.
Arktisk marin peptidforskning
Havet er en uutnyttet kilde til bioaktive molekyler. Marine invertebrater — dyr uten ryggrad som lever i Arktis — mangler adaptivt immunforsvar og er helt avhengige av antimikrobielle peptider (AMP-er) for å overleve i et miljø fullt av bakterier, virus og sopp. Disse peptidene har evolvert over millioner av år og er i mange tilfeller mer potente enn det som tidligere er kjent fra landdyr.
Forskergrupper ved UiT The Arctic University of Norway, blant annet under ledelse av professor Klara Stensvåg ved Norges fiskerihøgskole, har systematisk kartlagt AMP-er fra arktiske marine organismer. Arbeidet skjedde i stor grad gjennom MabCent (senter for marin bioprospektering, 2007–2017), et Senter for forskningsdrevet innovasjon (SFI) finansiert av Norges forskningsråd. MabCents infrastruktur inkluderte:
- Marbio — et nasjonalt screeninglaboratorium for biologisk aktivitet hos marine ekstrakter og renfremstilte forbindelser
- Marbank — en nasjonal samling av marine organismer fra norske og arktiske farvann, inkludert prøver fra havdyp ned til 2 000 meter
Fra disse samlingene ble det identifisert en rekke AMPs med uvanlige egenskaper. Et eksempel er arasin 1, isolert fra taskekrabbe (Cancer pagurus), som viste bred antimikrobiell aktivitet. Fra sjøpiggsvin og andre arktiske invertebrater ble det funnet peptider med både antibakteriell og antifungal effekt.
Marine invertebrates are a rich source for the discovery of novel antimicrobial peptides, compounds regarded as important defense compounds.
Det som gjør disse funnene medisinsk interessante, er at AMP-er fra marine organismer typisk angriper cellemembraner direkte — en mekanisme som gjør det vanskeligere for bakterier å utvikle resistens sammenlignet med klassiske antibiotika som retter seg mot spesifikke enzymer eller reseptorer.
The interference with such a fundamental cell structure is assumed to hamper resistance development. In the present review we discuss antimicrobial peptides isolated from marine invertebrates, emphasizing the isolation and activity of these natural antimicrobial compounds.
Peptiddesign og legemiddelutvikling
Parallelt med den marine bioprospekteringen har forskergrupper ved UiT drevet systematisk arbeid med å designe og optimere syntetiske peptider. Sentrale skikkelser her er professor John Sigurd Mjøen Svendsen og professor Øystein Rekdal.
Peptidstabilitet: et grunnleggende problem
Et kjerneproblem i legemiddelutvikling med peptider er at kroppen raskt bryter dem ned. Enzymer som trypsin og andre protease-enzymer i fordøyelsessystemet og blodet klipper opp peptidkjeder på minutter. Svendsen-gruppen har jobbet systematisk med å modifisere peptidstrukturen for å omgå dette:
The inherent instability of peptides toward metabolic degradation is an obstacle on the way toward bringing potential peptide drugs onto the market.
Strategiene inkluderer kjemiske modifikasjoner av aminosyrekjedene, bruk av D-aminosyrer (speilvendte varianter som enzymer ikke gjenkjenner) og utforming av sykliske strukturer. Disse teknikkene er grunnleggende for all moderne peptidfarmakologi — og er grunnen til at godkjente peptidlegemidler som semaglutid har en halvtid på en uke i stedet for noen minutter.
Onkolytiske peptider og LTX-315
Øystein Rekdal grunnla i 2003 Lytix Biopharma, et bioteknologiselskap med utspring i UiT, med mål om å utvikle peptider som kan drepe kreftceller direkte — såkalte onkolytiske peptider. Det mest avanserte kandidatmolekylet er LTX-315.
LTX-315 er et kationisk, amfipatisk 9-mer peptid (ni aminosyreenheter) som er spesialkonstruert basert på systematiske struktur-aktivitets-studier. Det angriper mitokondriemembranen i kreftceller, utløser nekrotisk celledød og frigjør intracellulære antigener — noe som kan aktivere immunsystemet mot svulsten:
In our efforts to develop oncolytic peptides, we identified a series of chemically modified 9-mer cationic peptides that were highly effective against both drug-resistant and drug-sensitive cancer cells and with lower toxicity toward normal cells.
The oncolytic peptide LTX-315, which has been de novo designed based on structure-activity relationship studies of host defense peptides, has the ability to kill human cancer cells and induce specific anticancer immune response when injected locally into tumors.
LTX-315 har vært i fase I-studier som intratumoral injeksjon — det vil si at det injiseres direkte i svulsten, ikke systemisk. Det er et legemiddelkandidatprosjekt under klinisk utvikling og er ikke tilgjengelig utenfor kliniske studier.
Kort om AMP-forskning og antibiotikaresistens
Marit Otterlei ved NTNU arbeider med en annen klasse peptider: PCNA-interagerende peptider som forstyrrer DNA-reparasjonsmekanismer i bakterier. Mekanismen er fundamentalt forskjellig fra alle eksisterende antibiotika og er av den grunn spesielt interessant i møte med multiresistente bakterier:
Ingen andre antibiotika angriper dette proteinet. Det betyr at det er et nytt «target». Derfor finnes det heller ikke bakterier som er resistente mot disse peptidene.
Forskningen på AMPs og antibiotikaresistens er blant de mest presserende medisinske forskningsfeltene globalt, og norske forskningsmiljøer er i fremste rekke internasjonalt.
Hva betyr dette for deg som leser?
Det norske peptidforskningsmiljøet driver seriøs, fagfellevurdert grunnforskning og legemiddelutvikling. Noen poeng er viktige å ha med seg:
Forskning ≠ produkt. Peptidene som studeres i disse miljøene er legemiddelkandidater under klinisk utvikling eller grunnforskningsobjekter. De er ikke de samme som uregulerte «forskningspeptider» som selges på nett.
Applikasjonsvei er avgjørende. LTX-315 injiseres direkte i svulster av klinisk personell i kontrollerte studier. Marine AMPs er isolert i mikrogram-mengder og studert i laboratoriet. Ingen av disse er produkter som kan tas oralt hjemme.
Norske forskere har ikke uttalt seg om forbrukerpeptider. Sitatene og studiene som er gjengitt her handler om medisinsk forskning. De skal ikke tolkes som at forskerne støtter, anbefaler eller har kunnskap om de uregulerte peptidproduktene som markedsføres til forbrukere.
For en bredere forståelse av hva peptider faktisk er og ikke er, se guiden Hva er peptider? og Immunforsvaret og peptider.
Referanser
-
Sperstad SV, Haug T, Blencke H-M, Styrvold OB, Li C, Stensvåg K. Antimicrobial peptides from marine invertebrates: challenges and perspectives in marine antimicrobial peptide discovery. Biotechnology Advances. 2011;29(5):519–530. doi:10.1016/j.biotechadv.2011.05.028
-
Sperstad SV, Haug T, Stensvåg K et al. Molecular Immunology. 2009. PubMed
-
Svenson J, Stensen W, Brandsdal B-O, Haug BE, Monrad J, Svendsen JSM. Antimicrobial peptides with stability toward tryptic degradation. Biochemistry. 2008;47(12):3777–3788. doi:10.1021/bi7019904
-
Haug BE, Camilio KA, Eliassen LT, Stensen W, Svendsen JSM, Berg K et al. Discovery of a 9-mer cationic peptide (LTX-315) as a potential first in class oncolytic peptide. Journal of Medicinal Chemistry. 2016. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b02025
-
Sveinbjørnsson B, Haug BE, Rekdal Ø. Oncolytic peptide LTX-315. Future Medicinal Chemistry. 2017. PubMed